Năm 1944, Mai Văn Bộ tham gia "Đoàn quân" xếp bút nghiên về Nam kháng chiến. Tại Sài Gòn, Mai Văn Bộ được giao nhiệm vụ phụ trách biên tập tuần báo Thanh niên – chuyên san Văn hóa – cơ quan ngôn luận của Đảng Dân chủ Việt Nam – Kỳ bộ Nam Bộ do kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát phụ trách. Tuần báo Thanh niên phát hành ngay giữa thành phố Sài Gòn, với nội dung kêu gọi giới trẻ và quần chúng lao động yêu nước chuẩn bị lực lượng, tích cực tham gia vào các cao trào cách mạng do Đảng Cộng sản Việt Nam lãnh đạo.

Tháng 9 năm 1944, tuần báo Thanh niên bị đình bản, đến đầu năm 1945, Mai Văn Bộ tham gia phong trào Thanh niên Tiền phong và được giao nhiệm vụ trực tiếp phụ trách tờ báo Tiến – cơ quan ngôn luận của Tổ chức Thanh niên Tiền phong.

Cuộc tổng khởi nghĩa tháng Tám năm 1945 bùng nổ, Mai Văn Bộ tích cực tham gia vào việc tổ chức lực lượng cướp chính quyền và sau đó, ông được chính phủ cách mạng bổ nhiệm chức vụ Giám đốc Báo chí Nam Bộ.

Ngày 23-9-1945, cuộc kháng chiến Nam Bộ bùng nổ, Mai Văn Bộ ra chiến khu miền Đông phụ trách tờ báo Quyết Chiến. Tiếp đó, ông tham gia lực lượng vũ trang và trở thành cán bộ chính trị đại đội.

Năm 1947, Mai Văn Bộ về nội thành Sài Gòn – Chợ Lớn hoạt động bí mật, xây dựng cơ sở với chức vụ Ủy viên Tuyên truyền, phụ trách biên tập tờ báo bí mật Liên Việt – cơ quan của Thành hội Liên Việt.

Năm 1948, Mai Văn Bộ cùng Năm Châu, Trần Hữu Trang, Ba Vân và nhiều nghệ sĩ yêu nước khác xây dựng gánh hát Năm Châu thành cơ sở kháng chiến bí mật ở nội thành. Gánh hát Năm Châu cũng chính là cơ sở của Việt Minh đầu tiên trong giới nghệ sĩ sân khấu thành phố, là địa điểm tập hợp, liên lạc an toàn cho anh chị em trí thức kháng chiến nội và ngoại thành.

Năm 1949, Xứ ủy Nam bộ điều động Mai Văn Bộ ra chiến khu phụ trách Đài phát thanh Tiếng nói Nam Bộ.

Năm 1954, Mai Văn Bộ được cử làm thành viên của phái đoàn quân sự Việt Nam Dân chủ Cộng hòa cùng với Ủy ban Quốc tế giám sát đình chiến ở Sài Gòn theo tinh thần Hiệp định Genève.